Medicentro 2011;15(2)

 

 

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS M�DICAS

�DR. SERAF�N RUIZ DE Z�RATE RUIZ�

SANTA CLARA, VILLA CLARA

 

 

INFORME DE CASO

 

 

HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA NO HEMOL�TICA: PRESENTACI�N DE UN PACIENTE

 

 

Por:

 

Dr. Ariel P�rez Truf�n¹, Dr. Rafael Marcel Ranzola² y Dr. Richar Gonz�lez Patricio³

______________

1.       Especialista de I Grado en Medicina General Integral y en Bioqu�mica Cl�nica. Asistente. UCM-VC. e-mail: arielpt@ucm.vcl.sld.cu

2.       Especialista de I Grado en Medicina General Integral y en Bioqu�mica Cl�nica. Asistente. UCM-VC.

3.       Especialista de I Grado en Medicina General Integral y en Medicina Interna. Hospital Universitario �Arnaldo Mili�n Castro".Santa Clara, Villa Clara. Instructor. UCM-VC.

 

Descriptores DeCS: HIPERBILIRRUBINEMIA/etiolog�a ENFERMEDAD DE GILBERT/complicaciones

Subject headings: HYPERBILIRUBINEMIA/etiology GILBERT DISEASE/complications

 

La hiperbilirrubinemia no conjugada no hemol�tica (HNCNH) comprende una serie de trastornos cl�nicos, como los des�rdenes cong�nitos en el metabolismo hep�tico de la bilirrubina, ya sea en la captaci�n, en la conjugaci�n de este pigmento o en ambos, y tiene como consecuencia un aumento de la fracci�n indirecta o no conjugada de la bilirrubina, sin alteraciones hemol�ticas ni de las funciones hep�ticas. Los trastornos que conforman la HNCNH son el s�ndrome de Gilbert (SG) y el s�ndrome de Crigler-Najjar (SCN); este �ltimo con sus variantes tipo I y tipo II. El SG es muy frecuente en la raza cauc�sica y su frecuencia se estima entre el 3 y el 6 % de la poblaci�n^1-3 y hasta un 9 % en el caso de los homocig�ticos para algunos autores². La patogenia de la hiperbilirrubinemia consiste en una reducci�n aproximada de un 50 a un 70 % de la capacidad de glucuronidaci�n hep�tica, proceso realizado por la enzima UDP Glucuronil transferasa (UGT). En el caso de los s�ndromes de SCN tipos I y II, la deficiencia de la capacidad de glucuronidaci�n es mucho mayor que la del s�ndrome de Gilbert^1-5 (especialmente en la variante tipo I); por lo tanto, su aparici�n ocurre m�s temprano y el pron�stico resulta peor, as� como las manifestaciones cl�nicas.

 

Presentaci�n del paciente

 

Estudiante de Medicina, pakistan�, de 22 a�os de edad, sexo masculino, de la etnia kashmir, fumador moderado como �nico h�bito t�xico, con antecedentes de gastritis cr�nica, para la cual lleva tratamiento con ranitidina. No existieron tampoco antecedentes familiares de inter�s. Acude a su profesor de Proped�utica Cl�nica por presentar decaimiento y trastornos del sue�o. Se le realiza examen f�sico, y se comprueba que presenta un ligero tinte subict�rico en ambas escleras (Figura).

 

 

El facultativo le indica los complementarios habituales, que muestran los siguientes resultados en diferentes etapas de un estudio ambulatorio:

 

Se le realizaron varios estudios de sangre y orina:

 

10/5/2010: Hemograma: Hemoglobina: 14,0 g/L; leucocitos: 7,6 x 10⁹/L

Qu�mica sangu�nea: Glucemia: 5,9 mmol/L; colesterol: 6,0 mmol/L; triacilglic�ridos: 2,9 mmol/L; urea: 6,1 mmol/L; creatinina: 68 mmol/L; TGP: 1 U/L

Parcial de orina: Leucocitos: 2 a 3 x c; hemat�es: 3 a 4 x c; epitelios escasos; alb�mina: Negativo; pigmentos biliares en orina: negativo.

 

Al continuar con los mismos signos y s�ntomas se le indican m�s estudios:

 

18/5/2010: Qu�mica sangu�nea: glucemia: 4,8 mmol/L; TGP: 10,1 UI/L; TGO: 17,3 UI/L; fosfatasa alcalina: 89 UI/L; bilirrubina total: 29,3 �mol/L.

 

24/5/2010: Ultrasonido abdominal: Ves�cula de paredes normales, sin c�lculos. V�as biliares de caracter�sticas normales. H�gado de ecotextura homog�nea, no hepatomegalia. P�ncreas de caracter�sticas normales. Bazo y ambos ri�ones normales.

 

25/5/2010: Hemograma: Hemoglobina: 14,3g/L; leucocitos: 9,6 x 10⁶/L.

Qu�mica sangu�nea: TGP: 13,5 UI/L; TGO: 17,3 UI/L; bilirrubina total: 26,8 �mol/L; fosfatasa alcalina: 81 UI/L; gamma glutamil transferasa: 18 UI/L; prote�nas totales: 82,5 g/L; globulinas: 34,2 g/L; alb�mina: 48,3 g/L

Pigmentos biliares en orina: Negativos.

 

28/5/2010: Qu�mica sangu�nea: Bilirrubina total: 34 �mol/L; bilirrubina indirecta: 19 �mol/L; bilirrubina directa: 15 �mol/L.

Pigmentos biliares en orina: Negativos.

 

Al paciente se le recomend� evitar los per�odos interalimentarios prolongados como medida terap�utica mediante la cual se normalizaron las cifras de bilirrubina; se plantea que el aumento de los �cidos grasos en sangre, producto del ayuno, puede desplazar la bilirrubina indirecta por un mecanismo competitivo del sitio de uni�n a la alb�mina. A los pocos d�as, ingresa en el Hospital �Arnaldo Mili�n Castro� por una afecci�n respiratoria y tres d�as despu�s, el 9/6/2010, egresa con excelente evoluci�n.

 

Comentario

 

En este paciente se aprecian s�ntomas y signos cl�nicos muy escasos (solo astenia), en m�ltiples ocasiones con aumento reversible de la bilirrubina, fundamentalmente a expensas de su fracci�n indirecta o no conjugada y sin evidencias cl�nicas o de laboratorio de alteraciones hematol�gicas o hep�ticas. Ante esta situaci�n, seg�n el interrogatorio, los resultados del examen f�sico y de laboratorio, la escasez o ausencia de s�ntomas y signos, y la evoluci�n experimentada por el paciente, existen dos diagn�sticos posibles: el s�ndrome de Gilbert o el s�ndrome de Crigler-Najjar tipo II. Augustin Gilbert y Pierre Lereboullet describieron por primera vez, en el a�o 1901, este s�ndrome, que constituye la causa m�s frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugada hereditaria, y es com�nmente diagnosticado en adultos j�venes⁶. La causa principal, pero no la �nica, del aumento de dicha fracci�n de bilirrubina en estos pacientes es la baja capacidad de conjugaci�n hep�tica de dicho pigmento. El patr�n hereditario es del tipo autos�mico recesivo. En algunos pacientes, se ha demostrado incapacidad para captar la bilirrubina indirecta asociada al trastorno en la conjugaci�n^6,7. Las alteraciones gen�ticas (mutaciones) responsables de esta entidad son varias, lo que explica diferentes comportamientos cl�nicos en las personas que padecen el s�ndrome. A nivel molecular, existen dos grandes grupos de mutaciones causantes de dicho trastorno; en el primer grupo se encuentran aquellas que afectan la regi�n del promotor, y causan una pobre expresi�n de UGT. En el otro grupo, se encuentran las mutaciones en la regi�n codificante del gen de la UGT: es el caso de ciertos pacientes que presentan una variante asi�tica del s�ndrome, la cual se caracteriza por sustituciones de amino�cidos en diferentes posiciones de la enzima, y dentro de las m�s comunes se encuentran: Gli71Arg, Tir486Asp y Pro364Leu⁸.

Varios autores afirman que con solo el inicio de los s�ntomas en la pubertad tard�a o en la primera juventud, o con el aumento de las cifras de bilirrubina predominantemente de su fracci�n indirecta, en ausencia de manifestaciones cl�nicas y de laboratorio, tanto hep�ticas como hematol�gicas, es suficiente para llegar al diagn�stico de esta entidad⁷. Las pruebas de restricci�n cal�rica y de la inducci�n enzim�tica por fenobarbital no son concluyentes para diferenciar el s�ndrome de Gilbert del s�ndrome de Crigler-Najjar tipo II.

En el segundo caso, la disminuci�n de la actividad de la UGT es mayor y m�s frecuente que en la variante I, y se acompa�a en ocasiones de una ictericia intensa²; el comienzo de los s�ntomas, ocurre m�s temprano que en el primer trastorno. La diversidad de los s�ntomas del SCN II se explica debido a que la UGT conjuga no solo la bilirrubina sino tambi�n una variedad de metabolitos involucrados en diferentes rutas metab�licas. Cuando se le realiz� la determinaci�n de ambas fracciones de bilirrubina a este paciente (28/5/2010), se observ� un predominio de la fracci�n no conjugada o indirecta, aunque tambi�n existi� un ligero incremento de la fracci�n conjugada o directa (15 �mol/L), pero la determinaci�n de pigmentos biliares en orina (presencia de bilirrubina directa en ese fluido), realizada ese mismo d�a, fue negativa.

Por la edad relativamente tard�a del comienzo de la manifestaci�n de los s�ntomas⁶ en este paciente, y por ser considerado uno de los trastornos metab�licos m�s frecuentes en la poblaci�n (hasta el 7 % para la mayor�a de los autores)^3,5,8,9, as� como por la excelente evoluci�n experimentada por �l, nos inclinamos en este caso por el s�ndrome de Gilbert como causa potencial de hiperbilirrubinemia no conjugada. Esta es la forma m�s com�n de hiperbilirrubinemia familiar no hemol�tica y, debido a su frecuencia, existe una alta probabilidad de encontrarla en la pr�ctica m�dica cotidiana, por lo que es importante tenerla en cuenta para limitar estudios y preocupaciones no necesarias al paciente.

 

 

Referencias bibliogr�ficas

 

1.       Berk PD, Korenblat KM. Approach to the patient with jaundice or abnormal liver test results. En: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed.vol. I. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007. p. 830.

2.       Wolkoff AW. Hiperbilirrubinemias. En: Kaspar, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson, editores. Harrison. Principios de Medicina Interna.16ta. ed. vol. II. M�xico: McGraw-Hill- Interamericana; 2006. p. 2001.

3.       Scharsmidt BF. Metabolismo de la bilirrubina, hiperbilirrubinemia y estudio cl�nico del paciente ict�rico. En: Drazan, Gill, Grigs, Kokko, Mandell, Powell, et al. Cecil. Tratado de Medicina Interna. 21ra ed. vol. I. Madrid: McGraw-Hill- Interamericana; 2002. p. 850.

4.       Rudolph JA. Enfermedades metab�licas del h�gado. D�ficit hereditario de la conjugaci�n de la bilirrubina (hiperbilirrubinemia no conjugada no hemol�tica) En: Berhmann, Kliegman, Jenson, editores. Nelson. Tratado de Pediatr�a. 17ma. ed. Madrid: Elsevier; 2004. p. 1320.

5.       Hern�ndez V�lez A, William Rojas M. Fundamentos de Gastroenterolog�a y Hepatolog�a. 5ta ed. Colombia. Corporaci�n para investigaci�n biol�gica; 2004. p. 185-6.

6.       Roy Chowdhury J, Wolkoff AW, Roy Chowdhury N, Arias IM. Hereditary Jaundice and Disorders of Bilirubin Metabolism. En : Sriver, Beaudet, Valle, Sly,editors.The metabolic basis of Inherted Desease. 8th ed. vol. II. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 3063-3104.

7.       Gonz�lez G�mez X. S�ndrome de Gilbert: una hiperbilirrubinemia frecuente. Rev M�d Costa Rica Centroam [Internet]. 2009 [citado 8 Feb 2010];LXVI(589):[aprox.3 p.]. Disponible en:

����� http://www.binasss.sa.cr/revistas/rmcc/589/art8.pdf

8.       Mukherjee S. Gilbert Syndrome. Clin Pract Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2007 Jul [citado 19 Nov� 2009];4(7):[aprox.6 p.]. Disponible en:

����� http://emedicine.medscape.com/article/176822-overview

9.       Moreno Borque A, Gonz�lez Moreno L, Mendoza-Jim�nez J, Garc�a-Buey L, Moreno Otero R. Utilidad de los par�metros anal�ticos en el diagn�stico de las enfermedades hep�ticas. An Med Interna (Madrid) [Internet]. 2007 Ene [citado 10 Mar 2010];24(1):[aprox.8 p.]. Disponible en:

����� http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0212-71992007000100010&script=sci_arttext

 

Recibido: 3 de noviembre de 2010

Aprobado: 15 de diciembre de 2010